澳大利亚成人和儿童艰难梭菌感染管理指南
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摘要
难辨梭状芽孢杆菌感染（CDI）发病率不断上升，但因为该病有复发性、难治性和潜在的严重性，目前的治疗仍然不尽如人意。难辨梭状芽孢杆菌的治医院医生的挑战。自从上版澳洲指南发布后，治疗药物不断发展，所以为澳洲医生推荐新的难辨梭状芽孢杆菌感染治疗指南是必要的。在此，我们以澳洲传染病学会（ASID）的名义发布本指南。
前言
难辨梭状芽孢杆菌感染（CDI）发病率不断上升，但因为该病有复发性，难治性和潜在的严重性，目前的治疗仍然不尽如人意。CDI治疗的更长远目的是防止严重的和复发的CDI[,]。尽管传统上认为CDI属于院内感染，但是现在社区感染CDI得到了越来越多的认可[3]。难辨梭状芽孢杆医院医生的挑战。自从上版澳洲指南发布后，治疗药物不断发展，因此我们发布了新的指南。本指南的重点总结在下框中。
本指南的目的是为澳洲内科医生提供关于成人和儿童CDI管理的指导。
方法
本指南是对0年澳洲传染病学会（ASID）相关指南的更新[5]。我们成立了一个工作组，由第一作者回顾了上个版本之后发表的所有文献，方法是利用文献服务检索系统搜索关键字“难辨梭状芽孢杆菌”和（“治疗”或“试验”）。第一作者完成新版原稿后，再交给其它工作组评估。修正建议和争议都提交给ASID年度科术会议进行讨论，然后达成共识。ASID的儿科同行组（澳大利亚和新西兰儿科传染病组，AustraliaandNewZealandPaediatricInfectiousDiseasesGroup）审核了这份共识，并提出了儿童相关建议。依据两个工作组的共识，形成了最终版本。
3定义
CDI：A+(B或C)
A.CDI临床特征（腹泻，肠梗阻，中毒性巨结肠）。
B.产毒难辨梭状芽孢杆菌的微生物学证据。
C.结肠镜显示为伪膜性肠炎。
复发性CDI
自前一次CDI发作后8周内，症状消失，并再次出现。
难治性CDI
采用3～4天的推荐治疗方案，仍然没有任何临床改善。
重症CDI
成人若符合框中[5]任一标准则被认为是重症CDI。儿童重度CDI尚无公认的标准。
复杂CDI
复杂CDI合并中毒性巨结肠，因脓毒血症而需要重症监护，需要手术治疗或死亡。
4CDI诊断原则
实验室检查是鉴别CDI和其它急性腹泻的必要条件。相反地，无症状难辨梭状芽孢杆菌携带者并不罕见。患者痊愈后的几周内，仍然会持续地排出难辨梭状芽孢杆菌。这和以前发布的诊断建议一致[9]。最近，Wilcox等[0]人发表了一项误诊分析，提出以下重要注意事项：
不应该对无症状的患者进行诊断试验。也不应该对极轻微症状或泻药相关腹泻进行诊断试验。
如果仅依据医生检查申请会低估CDI的发病率。所以建议实验室自动地对排不成形粪便的住院超过7小时的患者，进行产毒难辨梭状芽孢杆菌检查[9,0]。
实验室应该拒绝对成形便或软便进行难辨梭状芽孢杆菌检查，而只对水样便或不成形的稀薄粪便进行检查。如果不小心进行了检查（如包含难辨梭状芽孢杆菌在内的粪便多元PCR），实验室应当加以说明，本次阳性结果可能意义不大，提醒医师对病人的当前临床状况进行仔细评估。
实验室应当采用敏感性大于90%的检验方法，并且采用相应的试验算法确保最终结果的特异性。
无证据表明需要对已经恢复的病人再次进行实验室检查以判断是否治愈。
5儿科CDI诊断和检查的特别注意事项
在新生儿期（0～4周）和婴儿期（4周～岁），无症状难辨梭状芽孢杆菌定植是常见的，尤其是新生儿期。定植的来源似乎是环境而非母体[]。报道的定植率是不一致的，在新生儿中可能高达50%，在婴儿中可能高达70%[]。岁时的定植率比较一致，大约是35%～46%[3]。因此，对于小于周岁的婴儿是否应该诊断为CDI是有争议的。美国传染病协会最近发布了一份官方意见，认为小于周岁的幼儿并不存在CDI或者非常罕见[4]。然而这份意见也是有争议的[5,6]。目前尚不清楚为什么新生儿和婴儿的无症状定植（常常是产毒株）如此常见。宿主因素可能是主要原因[3]。
医院获得性CDI经常发生在传统危险因素下，例如长期住院、使用广谱抗菌药物和存在多种基础疾病（如原发性或继发性免疫缺陷，先天性巨结肠，炎症性肠病，囊性纤维化，器质性或术后肠功能紊乱等）[7-0]。其它可能的危险因素包括使用质子泵抑制剂、胃造口术[7,,]。CDI在坏死性小肠结肠炎（NEC）中的作用尚不明确[3]。
建议：
.不建议对无症状的儿童进行检查。
.对于小于周岁的幼儿：不建议用于诊断轻微腹泻、发育不良或NEC。医院获得性CDI应该是一个排除性诊断，用于症状明显的且具有危险因素的儿童。
3．对于大于周岁的幼儿或儿童：只应对症状显著且有危险因素的幼儿或儿童进行检查。
6CDI的预防和管理原则
抗菌药物使用仍医院获得性CDI的主要危险因素。尽管可能涉及所有的抗菌药物包括喹诺酮类，最主要的是头孢菌素和林可胺类抗生素[4-5]。长期使用抗菌药物和CDI相关。终止导致CDI的抗菌治疗是预防和处理CDI的基础[6]。由于胃肠动力抑制剂有可能导致CDI恶化[7]，所以如果可能的话，应当避免使用胃肠动力抑制剂。诊断CDI后，抑酸药也应当避免使用，因为这会加重病情、增加死亡和复发(表)[8,43]。治疗成功与否不应基于反复的粪便检查。因为据估计即使是治疗后30天，无症状携带难辨梭状芽孢杆菌的概率也在5%～30%。在不同的研究中，4%～5%的无症状健康志愿者和住院病人携带有产毒难辨梭状芽孢杆菌[44-46]。
实施有效的感染控制措施，病人隔离和环境消毒，包括手卫生（以肥皂和水洗手或用乙醇擦手），对于避免院内传播至关重要[47]。加强合理使用高风险抗菌药物（包括头孢类、β-内酰胺类及其酶抑制剂、喹诺酮类、林可胺类）的管理被证实可以减少CDI的发生率[4,48-5]。
对于需要继续进行抗菌治疗的CDI患者，我们建议使用尽可能窄谱的抗菌药物和尽可能短的疗程。目前没有证据显示哪一类抗菌药物优于其它类别抗菌药物。对于不能停止抗菌治疗的患者，不建议常规预防性治疗原发性和继发性CDI。
在上一部指南中，不建议使用益生菌制剂作为CDI的预防和辅助治疗手段。一项Cochrane回顾以及一项报道称益生菌制剂用治疗后分离到侵袭性念珠菌血流感染，均不支持其应用[5,5-54]。一项修正的Cochrane回顾和两项最新随机对照试验对益生菌对CDI和抗菌药物相关性腹泻的预防效果进行了研究[55-57]。虽然在有限的研究中发现，益生菌可能有一定价值，但我们仍然不建议使用益生菌制剂作为CDI的预防和辅助治疗手段。在一项最大规模的有关乳酸杆菌和双歧杆菌（益生菌疗法）的随机对照试验中，益生菌混合制剂在预防CDI方面并未带来确切的收益[55]。
7初发CDI的抗菌药物管理
7.初发CDI的药物自从0年上一版本的澳洲难辨梭状芽孢杆菌感染的管理指南发布以来，没有重要的研究表明需要修改将甲硝唑用于轻到中度CDI的建议[5,9,58-6]。治疗的基础仍然是停用导致CDI的抗菌药物。甲硝唑成本效益比仍然是良好的。在系统评价中，对于初发CDI，甲硝唑和万古霉素的疗效并无显著差异[6-64]。由于使用万古霉素可能导致肠球菌耐药，所以万古霉素应当作为重症CDI、复发CDI或经过3～4日甲硝唑治疗仍然无效的患者的备用药[65]。
一般而言，儿童CDI一般比成人CDI较轻，所以建议只有中度到重度儿童CDI需要治疗。对于轻度CDI的儿童，往往停用相关抗菌药物就可以使症状消失。当前美国经验表明，儿童社区获得性CDI医院获得性CDI严重[66]，但澳大利亚没有类似的数据。而且目前关于儿童重症CDI还没有一致的定义。所以当前儿童CDI的严重程度可以参考成人CDI标准和临床判断，直到建立一致的标准。但将成人标准用于儿童时，应该小心。因为这可能导致高估CDI的严重程度[8]。虽然免疫缺陷者更容易发生CDI，但是没有一致的数据表明对免疫缺陷者更加积极的治疗是有效的[8,67]。
7.剂量和给药甲硝唑更倾向于口服给药[9]。万古霉素应该口服，每次5毫克，每日4次。医院复合口服溶液并不比商业胶囊差[68]。每次给药剂量超过5毫克的方案不作为常规推荐，因为目前的研究表明超剂量给药并不能降低重症CDI的死亡率和并发症[69]。有报道显示每次毫克每日四次给药的患者[70-7]，血药浓度升高。静脉注射万古霉素对CDI是无效的。但如果患者不能耐受口服给药的话，万古霉素灌肠作为辅助治疗可能是有效的（剂量尚不确定，一般是mg溶于00ml生理盐水，每6小时一次）[4,73-74]。
建议：
.建议口服甲硝唑用于治疗初发轻中度CDI，每次毫克，每日3次，疗程0日。儿童剂量：0毫克/千克～毫克，口服或鼻饲，每日3次，疗程0日。
.建议口服万古霉素用于治疗重症或难治性CDI，每次5毫克，每日4次，疗程0日。儿童剂量：0毫克/千克～5毫克，口服或鼻饲，每日4次，疗程0日。
7.3新的治疗药物非达霉素，一种新的十八元环大环内酯类杀菌剂，通过抑制梭菌的RNA聚合酶而杀灭难辨梭状芽孢杆菌[76,77]。非达霉素对正常肠道菌群和部分拟杆菌属（保护性的粪便正常菌种）的影响较小[78]。和万古霉素一样，非达霉素口服吸收很少。而且非达霉素还有很长的抗菌后效应。最近已经被治疗药物管理局批准用于治疗CDI[79]。在两个同时进行的随机双盲非劣性对照试验和荟萃分析中，非达霉素治疗初发和首次复发的CDI症状的效果不劣于万古霉素。非达霉素可以降低合并使用相关抗菌药物的患者复发CDI，使其获得持续的临床治愈，可以考虑在这类患者中使用[30,80-8]。但是因为没有进行成本效益分析，所以不建议将非达霉素作为一线治疗用药。
因为缺乏相关数据，治疗药物管理局仍未批准非达霉素用于8岁以下的未成年人。一项正在进行的随机对照实验，比较了万古霉素和非达霉素的安全性，从初期数据来看，非达霉素是安全的[83-85]。
粪便移植（FMT）的研究主要针对复发性CDI，所以只建议将其用于复发或难治性CDI[86]。粪便移植将在“复发性CDI”章节进一步讨论。尽管有将夫西地酸、替考拉宁、替加环素用于治疗CDI的报道，但没有有效的证据表明它们可以作为一线治疗药物，所以不予推荐。
利福昔明主要用于难治性CDI。在万古霉素结束后，继续周的利福昔明“追加”疗法获得了一定的成功[3-33,87]。但在一项小规模的随机对照试验中，利福昔明组和安慰剂组的复发率并无统计学差异[34]。考虑到难辨梭状芽孢杆菌对利福昔明的耐药率持续上升，尤其是前期曾经使用过利福昔明的患者[3,88]，不建议将利福昔明作为一线治疗。单克隆抗体作为一种辅助用药，越来越受到北京中医院治疗白癜风中医治疗白癜风医院
