染色体病三体综合征
21三体综合征于年由英国医生Down首先描述，也称先天愚型;年，Waardenburg根据患者典型的临床症状和患者母亲年龄通常偏大的特点，推测该病可能是由染色体的异常引起;年,Lejeune证实该病是由于患者体细胞内比正常人多了一条21号染色体所致，因此又被称为21三体综合征;年，世界卫生组织(WHO)将这一病症命名为唐氏综合征(Downsyndrome)。21三体综合征是第一个得到证实的由染色体异常所致的疾病，也是临床上最常见的染色体病，还是智力低下患儿最常见的遗传因素之一。新生儿发病率为1/~1/,在我国每年新生病例月2.3万~2.5万。
主要临床症状
21三体综合征患儿的主要临床表现为生长发育迟缓、不同程度的智力低下和包括特殊面容在内的一系列异常体征。21三体综合征患儿出生时身高和体重均较正常新生儿低、且患儿出生后的生长发育也迟于同龄儿童。患者多表现为轻度到中度的智力低下,其智力会随年龄的增长而逐步降低，生活自理能力较弱。存活至30岁以上的患者会出现阿尔茨海默病的病理表现。随着治疗水平和护理水平的提高、患者一般可以活到成年，但在生活上仍需要不同程度的监护。患者均表现有特殊面容:面部扁平、短颈宽额、眼距宽、眼裂狭小、外眦上斜、内毗赘皮、鼻根低平、外耳小、耳廓常低位或畸形、舌大外伸和流涎等。患者其他症状或体征还包括:头围小；肌张力低；关节活动过度；四肢短小、手短宽而肥、小指短且内弯，第一、二趾间距宽；皮肤存在纹理异常,如通贯手、atd角增大等。30%-40%的患者患有先天性心脏病，主要是房室间隔缺损。患者患白血病的风险是正常人的10-20倍，主要包括急性淋巴细胞性白血病和急性非淋巴细胞性白血病。男性患者可有隐睾和不育；少数女性患者有生育能力，但有可能通过21号染色体的次级不分离而导致下一代患病。X线检查一般可见盆骨狭窄；小指第二指骨短甚至缺如，第十二肋骨缺失；部分患者可见十二指肠狭窄和巨结肠等症状。诊断与鉴别诊断
21三体综合征患儿典型的特殊面容、生长发育迟缓、智カ低下、肌张力低下等特征,可以作为疾病临床诊断的重要依据,但是要作出确定诊断则必须依赖于核型分析和FISH技术等细胞遗传学分析。嵌合型21三体综合征患儿的表型因患儿体细胞中正常细胞所占比例的不同而相差悬殊,可从接近正常到表现出典型的临床症状。当患者症状不典型时,细胞遗传学分析更是鉴定嵌合型21三体综合征患者最主要、最直接的实验室检查手段。研究表明21三体综合征的主要症状实际上只与21q22.3这一微小片段的重复相关,即只要21q22.3多出一个拷贝就可以导致21三体综合征。如这种类型的21部分三体患者无法用核型分析来进行确定时,可以选择21q22.3作为探针利用FISH技术进一步诊断。21三体综合征的部分症状与先天性甲状腺功能低下的症状相似。先天性甲状腺功能低下是小儿常见的内分泌疾病,主要临床表现为体格和智力发育障碍,在出生后即有嗜睡、舌大而厚、哭声嘶哑、喂养困难、腹胀、便秘等症状。先天性甲状腺功能低下患者没有21三体综合征典型的特殊面容,可对患儿进行核型分析以及检测患儿血清中的TSH、T3和T4水平等以便鉴别诊断。遗传咨询
对于一个有21三体综合征患儿的家庭来讲，首先作出正确诊断并确定其遭传类型是进行有效遗传咨询的前提[1,2]。临床上绝大多数患者为单纯21三体综合征，核型为47,XX(XY),+21。患者父母的年龄通常较大，染色体异常源于新生突变，即21号染色体在减数分裂过程中发生了同源染色体或姐妹染色单体的不分离,90%以上发生在卵细胞的形成过程中,其中又有80%发生在减数分裂Ⅰ期;余下的发生在精子的形成过程中,主要发生在减数分裂Ⅱ期。患儿父母再次生育21三体综合征的风险比无21三体综合征患儿生育史的夫妇高2~8倍。这种情况下，无需对患者的父母进行核型分析,但在其再次妊娠时应利用染色体核型分析技术进行产前诊断来检测胎儿是否患有21三体综合征。另外，由于染色体数目异常发生率与母亲妊娠年龄存在相关性,对于35岁以上的高龄孕妇也应对胎儿进行唐氏筛查以降低生育21三体综合征患儿的风险。少数患儿为易位型21三体综合征,具有21三体综合征典型的临床症状，但其核型中多出的不是完整的21号染色体，而是21q与一条D组或G组染色体的长臂经罗伯逊易位形成的衍生染色体,其中以der(14;21)(q10;q10)最为常见，患者核型为46,XX(XY),der(14;21)(q10;q10),+21。与单纯21三体不同，易位型患者的父母通常为年轻夫妇，一方为平衡易位携带者，核型为45,XX(XY),der(14;21)(q10;q10)。在这种情况下，患者父母再次生育易位型21三体综合征患儿的风险远高于10%,再次妊娠时应利用核型分析进行产前诊断以确定胎儿核型。在此家系中，罗伯逊平衡易位通过携带者在上下代之间传递，本病会呈现出明显的家族遗传倾向，此时不仅应对患儿父母进行核型分析以确定异常核型的来源，平衡易位携带者的双亲、兄弟姐妹和表型正常的子女也有可能是携带者,他们的子女也会有较高的发病风险。此时,不仅应对患儿及其父母进行遗传咨询，对于平衡易位携带者的家系也应进行扩大的家庭遗传咨询,以确定每一个平衡易位携带者。为了预防21三体综合征，携带者婚后生育时应先进行产前诊断，确认胎儿核型正常后再继续妊娠至足月出生,否则可进行选择性流产。若核型分析结果显示平衡易位携带者为21号染色体同源型罗伯逊易位，核型为45,XX(XY),der(21;21)(q10;q10)。由于der(21;21)(q10;q10)在减数分裂过程中不会出现分离，受精后只会形成两种合子且全部是异常的:由于缺少一条21号染色体而流产，或由于多了一条21号染色体成为易位型三体患儿，即再发风险为%。对这种同源型罗伯逊平衡易位携带者应劝阻其生育，以避免21三体综合征患儿的出生。唐氏筛查
唐氏筛查是21三体综合征产前筛选检查的简称，通过对孕妇的某些生化指标水平的测试和对胎儿的影像学检查，估算胎儿患21三体综合征的危险系数，其主要目的就是在一定程度上规避21三体综合征胎儿出生的风险。唐氏筛查可在孕早期或孕中期进行。孕早期进行唐氏筛查的时间为9~13孕周，最佳时间在11~12周之间，时间过早对胎儿的伤害较大,甚至有引发流产的风险。孕早期唐氏筛查的主要手段为B型超声结合母体血清生化检查。通过B超测量胎儿的颈后透明带(NT)厚度，颈后透明带大于3mm为异常，且颈后透明带越厚,胎儿患病的风险越高;生化检查测量母体血清中的妊娠相关血浆蛋白A(PAPP-A)和绒毛膜促性腺激素(hCG)等数值,一般怀有21三体综合征胎儿的母体血清中游离β-hCG亚单位浓度显著高于正常值，而PAPP-A往往低于正常值。结合B超和母体血清生化的检查结果，可对孕妇是否怀上患有21三体综合征的胎儿进行风险评估。孕中期进行唐氏筛查的时间为15~20孕周，最佳检查时间在16~18周之间，无论是提前或滞后，都会影响唐氏筛查结果的准确性。孕中期唐氏筛查的主要手段为母体血清生化检查，主要检测母体血清中甲胎蛋白(AFP)、绒毛促性腺激素的浓度、游离雌三醇(uE3)和抑制素A(inhibinA)。由于孕妇血清中的AFP在孕早、中期呈逐渐增加的趋势，故以正常人群中位数的倍数(MoM)作为检验结果的标准，即正常人群为1.0MoM,21三体综合征的母体血清AFP一般低于1.0MoM,多数在0.47~0.86MoM之间;怀有21三体综合征胎儿的母体血清uE3低于正常值，推测可能与胎儿生长迟缓有关;另外，怀有21三体综合征胎儿的母体血清中抑制素A和hCG升高。根据孕妇血清中这些标志物的升高或降低并结合孕妇采血时的孕周、年龄和体重等信息，估算胎儿罹患21三体综合征的可能性。中期唐氏筛查出高危风险的孕妇应通过绒毛取样、羊水穿刺或无创DNA筛查来进一一步确诊。参考文献[1]FirthHV,HurstJA.临床遗传学.祁鸣,黄涛生.译.杭州：浙江大学出版社,.[2]陆国辉.临床遗传咨询.北京:北京大学医学出版社,.来源：今日遗传咨询
