直肠肛门抑制反射研究进展之三
内括约肌松弛的直接神经递质是一氧化氮（NO），而NO的合成酶有nNOS和eNOS两种（以L-精氨酸为底物，在NOS的催化下生成NO）。为研究RAIR的产生与哪种NOS有关以及Cajal间质细胞（interstitialcellsofCajal，ICC）是否也参与IAS的松弛过程，Terauchi等[18]应用基因突变模型鼠研究发现，nNOS缺失的小鼠RAIR消失，即使补充精氨酸也不能改善；而在eNOS缺失、ICC缺失的小鼠RAIR均完好；eNOS缺失的小鼠内括约肌张力升高，补充精氨酸不能改善，而在nNOS缺失、ICC缺失的小鼠补充精氨酸后，内括约肌张力可下降。由此推断：内括约肌的基础压力（静息压）依赖于黏膜上皮细胞中的eNOS，而RAIR的存在与否则取决于nNOS是否存在；ICC对RAIR或许并不是必须的。我们在临床中也经常遇到这样的患者，肛管静息压很高，甚至高于很多正常人的收缩压，导致排粪时肛管压不能有效下降，排粪困难，然而RAIR却很正常。根据上述研究推测，有可能源于患者eNOS的缺失或减少。
Terauchi等[18]在研究中诱导RAIR时采用了电刺激的方法。同年，deLorijn等[19]研究发现，ICC缺失对电刺激诱导的鼠内括约肌松弛反应的确没有影响，证实了以上结论；然而在用直肠扩张法诱导RAIR时出现了另外的情形，他们发现ICC缺失者RAIR也缺失，从而得出结论，ICC有可能作为牵张感受器（或称压力感受器）影响传入神经从而影响扩张法诱导RAIR。
四、RAIR的正常值标准
目前国内外尚无统一的RAIR正常值标准。有研究认为，压力下降超过20％即为阳性[20]。本单位采用的也是这个标准。也有学者认为，压力下降到最低值时要低于静息波谷压力5mmHg以上为阳性。
研究者往往只关心直肠肛门抑制反射是否能够引出，而对更有意义的一系列研究不太深入，如：兴奋反射、抑制潜伏期，抑制时长、抑制率或曲线下面积的分析等。这些参数能够反映肠壁神
经节细胞和神经纤维的传导功能，在正常人中不存在性别和年龄的差异，但目前尚均无统一标准。
扩张法诱导RAIR通常需要的注气量：小儿为5～10mml，成人10～30ml。当直肠腔增大或神经元受损时，由于诱导RAIR的阈值升高，需要注气量可能会加大。但注气量到多大能够定义为RAIR受损，目前尚无统一标准。
RAIR的抑制深度和时长受扩张容量的影响，即正常情况下扩张容量越大，RAIR的曲线下降越深，恢复时间越长。当顺序采用10、20、30、40、50ml连续检测RAIR时，每相隔1个容量数值，抑制深度应增加8cmH2O，抑制时长应增加2s[16]。符合此标准，则认为RAIR的神经调控正常。
当基础静息压过低时，譬如压力小于10mmHg时，往往影响RAIR的检出，会造成一定的假阴性，此时可考虑换用固态高分辨率测压法重新检测。但目前尚未对此做出界定标准。
注气模式也会影响RAIR参数表达。Monteiro等[21]对40例无症状成年人（平均27.4岁，男女各20例）分别采用30ml和60ml研究了不同注气模式对RAIR的影响，结果发现，快速注气／维持充气模式与快速注气／放气模式相比，前者在两组患者均明显提高了内括约肌的松弛率和松弛时长，在男性组还观察到内括约肌基线水平恢复时间延长。因此，直肠内球囊注气模式的标准也需要进一步研究确立。
五、RAIR的阴性与假阴性
RAIR阴性见于直肠神经节缺乏性疾病，如先天性巨结肠；内括约肌缺如病例，如低位直肠癌经括约肌间切除术后。RAIR也存在假阴性，常发生于以下几种情况：肛管静息压过低，因肛门内括约肌已经处于松弛状态，再扩张直肠也难以引发内括约肌的进一步松弛；直肠手术以后，因疼痛刺激导致出现强烈的肛管收缩，如果与抑制波恰好重叠，也可造成假阴性；扩张阈值升高，如巨直肠，用常规充气量扩张直肠可导致漏诊。有研究报道比较了经会阴超声检测RAIR，测压法检测RAIR诊断先天性巨结肠的效果，发现阴性预测价值都能达到%，阳性预测分别为62.5％和70.0%[22]。提示，若RAIR检测结果阴性，并不代表患儿一定患有先天性巨结肠，还需要结合直肠黏膜活检、胆碱酯酶染色等诊断手段进行确诊。
六、RAIR异常的病理意义
RAIR缺失或诱发容量显著增大对先天性巨结肠、巨结肠类缘病的诊断价值已经得到公认，无需赘述。另外还有很多疾病都伴随着RAIR的改变，有的甚至具有特征性意义。
1．排便障碍性疾病：
有研究对29例出口梗阻型便秘患者和13例健康人进行了对照研究，发现基础肛管静息压在研究组近端、远端肛管分别为61.8和81.7，对照组为46.0和64.5；RAIR最大松弛时，研究组分别变为29.0和52.1，对照组为17.8和36.3（以上单位均为mmHg）；研究组和对照组的近端松弛率分别为54.1%、54.8%，远端松弛率分别为35.6%和38.5%；近端恢复速率分别为4.06和2.98mm/s，远端恢复速率分别为3.9和3.0mm/s。出口梗阻型便秘患者较正常人近端肛管的RAIR恢复速率慢，差异具有统计学意义[23]。Shim等[24]发现便秘患者伴腹胀、腹部膨隆者较不膨隆者RAIR的潜伏期延长。便秘是小儿肛门直肠畸形成型术后的常见问题。为研究其机制，有研究比较了小于3岁的患儿成形术后12个月内有和无便秘者的肛门直肠测压数据，结果发现，便秘患儿和非便秘患儿肛管静息压差异具有统计学意义；RAIR阳性率非便秘组为93.8%，便秘组仅为12.5%，且其中1例由便秘转为非便秘者也是伴随着RAIR的恢复出现[25]。进一步提示，RAIR与肛门功能、排粪功能相关。
2．肛门直肠手术前后RAIR的变化：
Saigusa等[26]回顾分析了例因溃疡性结肠炎行全大肠切除、双吻合器回肠储袋肛管吻合术的患者资料，发现者术前RAIR阳性率为96%，术后阳性率仅为53%，接近半数患者RAIR消失；例中有62例（术后平均3.9年）完成了术后白天、夜间肛门失禁情况评分，其中30例RAIR阳性、32例RAIR阴性，阳性和阴性组检查时间距手术日期分别为平均22和25个月，术后感觉阈值分别为32和31ml，术后新直肠顺应性分别为19和12cmH2O/ml，容量分别85和86ml，白天比夜间排粪频次分别为6.2比2.0、5.5比1.5，差异无显著性；术后失禁评分分别为3.9和1.8，夜间污粪发生率分别为12/30、23/32，差异具有统计学意义。本研究证实了RAIR的存在与夜间自制有关，重建性直肠结肠切除术若能够保存RAIR，或者术后RAIR能够恢复可降低夜间污粪发生率。RAIR的"抽样"作用以及对肠内容物的精细分辨可能对夜间自制具有重要意义。我国学者也发现，21例接受反复经肛门内镜显微手术（transanalendoscopicmicrosurgery，TEM）的直肠较大腺瘤或早癌患者，再次行TEM术前有4例RAIR不存在，术后3个月时增加为12例不存在，术后6个月时又恢复为仅有5例不存在[27]。说明手术可使RAIR受损，但随着术后时间的延长部分患者能够恢复。新近一项关于直肠脱垂术式的研究，将术后肛门功能的改善归因于脱垂组织的去除[28]。脱垂组织作为一个团块物持续刺激引发RAIR，去除脱垂组织一定意义上就是去除了RAIR持续存在的病因，是术后肛门功能改善的重要因素。
3．神经免疫系统疾病：
研究发现，系统性硬化症患者并发排粪失禁者接近50%RAIR消失，同时这组患者还存在直肠敏感性降低，推断系统性硬化症会出现自主神经损害，影响RAIR的出现并参与了排粪失禁的发生[29]。近期另一项研究发现，系统性硬化症在很早期就出现了食管和肛门直肠的功能紊乱，最终12%～80％的患者出现RAIR的受损或缺失[30]。多发性硬化症（multiplesclerosis，MS）是以中枢神经系统白质脱髓鞘病变为特点的疾病。近年来有文献报道MS也会出现自主神经的损害[31]。Guinet等[15]研究发现，MS患者与正常对照组相比，RAIR全部存在，但MS患者存在RAIR的波幅和抑制时长的变化，推测是自主神经损害变导致了RAIR的调控异常。
4．糖尿病：
高血糖对内脏向大脑皮层的传入神经以及调节直肠肛门反射活动的内源性传入神经都有作用。Chey等[32]的研究发现，高血糖症可改变健康志愿者对直肠扩张的感受性，使引出RAIR需要的容量大大增加，并且使RAIR的启动迟钝，即潜伏期延长；高血糖还使感觉阈值、排便急迫感显著迟钝；高血糖没有明显影响肛管静息压、最大收缩压和最大耐受容量。
七、RAIR在临床中的应用与局限
尽管RAIR的检测已经普及，并成为直肠肛门压力检测中不可缺少的一项内容，但对RAIR的理解普遍还不够深入。RAIR的作用基本仍然局限于协助诊断巨结肠及其类缘病方面。尽管目前对RAIR的相关研究已经不少，但对其它疾病是否具有辅助诊断价值仍然还处于探索中。RAIR的一系列相关标准也有待进一步研究确立和统一。对于RAIR与肛门自制和排粪的关系研究也仍然任重道远。
北美医学教育基金会(北京爱博咨科技有限公司）
项目负责人：赵经理
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